Nikotin je alkaloid koji se može naći u nekim biljkama iz porodice Solanaceae, naročito u duhanu. Čini od oko 0,6 do 3% ukupne suhe mase sušenog, industrijskog duhana[4][5], a njegova biosinteza u biljci se odvija u korijenu, a sprema se u listovima. Služi kao hemijska odbrana biljke od insekata; tako da je ranije bila rasprostranjena njegova upotreba u vidu insekticida[6][7], dok se danas u tu svrhu koriste dosta slične supstance poput imidakloprida.
U vrlo malehnim koncentracijama (prosječna cigareta ima oko 1 mg nikotina) djeluje kao stimulans za većinu sisara, te je jedan od najvažnijih faktora odgovornih za stvaranje ovisnosti pušenja duhana. Prema navodima Američkog udruženja za srce: Ovisnost o nikotinu je, historijski posmatrano, uvijek bila najteža za odvikavanje.[8]
Farmakološke osobine i uticaj na ljudski organizam kojima se definiše ovisnost o duhanu su slični onima kojima se određuje ovisnost o drogama poput heroina i kokaina[9]. Smatra se da je količina nikotina u cigaretama postepeno opadala tokom godina, ali je jedna studija iznijela podatke da je njegova koncentracija povećana oko 1,6% u periodu od 1998 do 2005 godine. Ovom studijom su bile obuhvaćene sve glavne tržišne kategorije cigareta[10].
Historija i naziv
Nikotin je dobrio ime po latinskom nazivu biljke duhana (Nicotiana tabacum), a koji je ime dobio po francuskom ambasadoru u Porugalu Jean Nicot de Villemainu. On je poslao 1560 godine biljku i sjeme duhana iz Brazila u Pariz, te reklamirao i promovisao njegovu upotrebu u medicinske svrhe. Nikotin je prvi put izoliran iz duhana 1828 godine od strane njemačkih hemičara Posselta i Reimanna, a oni su nikotin smatrali otrovom[11]. Njegovu hemijsku empirijsku formulu je prvi opisao Melsens 1843 godine[12], a strukturu mu je otkrio Garry Pinner 1893 godine. Prvu sintezu nikotina izveli su A. Pictet i Crepieux 1904 godine.[13]
Hemija
3D molekula nikotina
Nikotin je higroskopna, uljasta tekućina koja se može miješati sa vodom u svojoj bazičnoj formi. Kao dušična baza, nikotin formira soli sa kiselinama koje su obično u čvrstom stanju i topive u vodi. Nikotin može veoma lahko penetrirati pod kožu. Slobodna baza nikotina može se zapaliti i ispod svoje tačke ključanja, a njegove pare će početi goriti u zraku na 308 K (35 °C) i pored niskog pritiska pare. Zbog ove osobine. najveći dio nikotina gori pri pušenju cigarete; međutim, ipak se dovoljno inhalira tako da se postižu željeni efekti. Količina nikotina koji se udahne pri pušenju duhana se samo jedan manji dio od količine koju sadrže listovi duhana.
Optička aktivnost
Nikotin je optički aktivan spoj, te ima dvije enantiomerske forme. Oblik koji se nalazi u prirodi je lijevorotirajući (-) sa [?]D = -166.4°. Desnorotirajuća forma nikotina, (+)-nikotin, ima samo polovinu fiziološke aktivnosti (-)-nikotina, u smislu da je potrebna veća doza (+)-nikotina da se postignu isti efekti[14]. Soli (+)-nikotina su obično desnorotirajuće.
Farmakologija
Farmakokinetika
Kada nikotin uđe u organizam, veoma brzo se distribuira kroz krvotok a može prijeći i moždanu barijeru. Poluvrijeme eliminacije nikotina u tijelu iznosi oko dva sata[15].
Količina nikotina koji se apsorbuje u tijelu tokom pušenja zavisi od mnogih faktora, poput vrste duhana, načina udisanja i da li je korišten filter. Kod žvakanja duhana ili njegovog ušmrkavanja, količina nikotina koji se oslobađa u tijelu je daleko veća nego kod pušenja. Nikotin se metabolizira u jetri putem enzima citohroma P450 (uglavnom CYP2A6 ali i CYP2B6). Najčešći metaboliti su kotinini. Drugi značajni metaboliti su nikotin N'-oksid, nornikotin, nikotin isometonijum ion, 2-hidroksinikotin i nikotin glukuronid[16].
Glukonuracija i oksidativni metabolizam nikotina u kotinin se inhibiraju mentolom, dodatkom koji se stavlja u mentol cigarete, povećavajući poluvrijeme eliminacije nikotina u organizmu[17].
Farmakodinamika
Popratni efekti nikotina
Nikotin djeluje na nikotinsko-acetilholinske receptore, naročito na nikotinske receptore ganglijskog tipa te na jedan nikotinski receptor CNS-a. Prvi je prisutan u adrenalnoj meduli dok je drugi prisutan u centralnom nervnom sistemu (CNS). U manjim koncentracijama, nikotin povećava aktivnosti ovih receptora. Nikotin također ima efekte na brojne druge neurotransmitere preko određenih posrednih mehanizama.
Unutar CNS
Vezivanjem na nikotinsko-acetilholinske receptore, nikotin povećava nivoe nekih neurotransmitera, djelujući kao određeni podešivač njihovog djelovanja. Postoje mišljenja da je povećanje nivoa dopamina u moždanim centrima za nagrađivanje odgovorno za euforična i opuštajuća stanja osoba koje konzumiraju duhan te to naposlijetku vodi do ovisnosti o upotrebi nikotina. Samo jedna različita aminokiselina između moždanih i mišićnih acetilholinskih receptora objašnjava zašto se nikotin aktivira u CNS a ne u skeletnim mišićima gdje bi uzrokovao trenutnu smrt. Stoga je nikotinska ovisnost biološki neuobičajena[18].
Duhanski dim sadrži inhibitore monoaminoksidaze, alkaloide harman, norharman[19], anabasin, anatabin i nornikotin. Ove supstansce značajno smanjuju aktivnost monoaminske oksidaze kod ovisnika o nikotinu[19][20]. Enzimi monoaminoksidaze razaraju monoaminske neurotransmitere poput dopamina, norepinefrina i serotonina.
Unutar PNS
Nikotin također aktivira i simpatički nervni sistem[21], djelujući preko crijevnih nervi na adrenalnu medulu, stimulirajući otpuštanje epinefrina. Acetilholin otpušten iz preganglijskih simpatičkih vlakana tih nervi djeluje kao nikotinsko acetilholinski receptor, uzrokujući otpuštanje epinefrina (i norepinefrina) u krvotok. Nikotin ima afinitet za tkiva koja sadrže melanin zbog toga što služi kao međuproizvod u sintezi melanina ili zbog nepovratnog vezivanja melanina i nikotina. Ovo mišljenje je izvedeno iz činjenica u vezi povećane ovisnosti o nikotinu i manjem broju prekidanja pušenja kod tamnijih osoba[22].
Unutar adrenalne medule
Zbog vezanja na nikotinske receptore ganglijskog tipa u adrenalnoj meduli, nikotin povećava protok adrenalina (epinefrina), stimulativnog hormona. Zbog vezanja na receptore, on uzrokuje depolarizaciju ćelije i influks kalcijuma kroz kalijumske kanale. Kalcijum aktivira eksocitozu hromafinskih granula i zato otpušta epinefrin (i norepinefrin) u krvotok. Otpuštanje epinefrina (adrenalina) prouzrokuje ubrzanje rada srca, povećavanje krvnog pritiska, ubrzanje disanja, kao i povećavanje nivoa glukoze u krvi[23].
Kotinin je nusproizvod metabolizma nikotina, a u krvi može ostati i do 48 sati.
Psihoaktivni efekti
Efekti nikotina na promjene raspoloženja se razlikuju od studije do studije: po nekima je nikotin i stimulant i relaksant[24]. Zbog toga što uzrokuje ispuštanje glukoze iz jetre i epinefrina (adrenalina) iz adrenalnih medula, proizvodi stimulaciju. Korisnici nikotina često spominju osjećaj relaksacije, opuštenosti i ugodnosti[25]. Zbog smanjenja apetita i povećanja metabolizma, mnogi pušači mogu izgubiti tjelesnu težinu[26][27].
Pri pušenju cigarete, krv bogata nikotinom napušta pluća i dolazi do mozga za oko sedam sekundi te odmah počinje stimulirati otpuštanje mnogih hemijskih supstanci uključujući acetilholin, norepinefrin, epinefrin, vazopresin, arginin, dopamin, autokrine agente i beta-endorfin[28]. Ovo otpuštanje neurotransmitera i hormona je odgovorno za najveći dio efekata nikotina. Postoje mišljenja da nikotin poboljšava koncentraciju[29] i pamćenje zbog povećanja nivoa acetilholina. Također, smatra se da poboljšava pažnju i budnost zbog povećavanja acetilholina i norepinefrina. Buđenje seksualne želje je uzrok povećanja nivoa norepinefrina. Smanjivanje osjećaja bola se javlja zbog povećanja acetilholina i beta-endorfina. Pored toga, osoba osjećanja smanjenje osjećaja straha zbog povećanja nivoa beta-endorfina. Nikotin produžava i trajanje pozitivnih efekata dopamina[30] i povećava osjetljivost u moždanom centru za nagrađivanje[31]. Većina cigareta koje su dostupne sadrže u duhanskom dimu od 0,1 do 2,8 miligrama nikotina[32].
U tehničkom smislu, nikotin ne izaziva značajnu ovisnost ako se koristi van konteksta duhanskih proizvoda, odnosno bez primjesa[33]. Međutim, samo ukoliko se nikotin koristi zajedno sa inhibitorima monoaminoksidaze (MAO) koji se nalaze u duhanu, nikotin proizvodi značajnu promjenu u ponašanju kod korisnika, što se može smatrati potencijalom za stvaranje ovisnosti. Ovo je efekat sličan djelovanju amfetamina[34].
Ovisnost i liječenje
Moderna istraživanja pokazuju da nikotin djeluje na mozak i proizvodi brojne efekte. Naročito, zbog svoje prirode izazivanja ovisnosti, nikotin aktivira u mozgu određene centre za nagrađivanje i putanje kojama se izazivaju i regulišu osjećanja zadovoljstva i euforija[35].
Dopamin je jedan od ključnih neurotransmitera koji aktivno djeluju u mozgu. Kao i mnoge psihički aktivne droge, nikotin uzrokuje deregulaciju proizvodnje dopamina i drugih stimulatornih neurotransmitera dok mozak istovremeno pokušava da kompenzira vještački izazvanu stimulaciju. Pored toga, smanjuje se osjetljivost nikotinsko acetilholinskih receptora. Da bi kompenzirao ovaj mehanizam, mozak pokušava da poveća broj receptora, Neto efekat je povećanje osjetljivosti na putanjama nagrađivanja, što je u suprotnosti od uticaja drugih droga kao što su kokain i heroin, koji smanjuju osjetljivost putanja nagrađivanja[31]. Ova neuralna promjena u mozgu ostaje mjesecima nakon što prestane upotreba nikotina. Nikotin također ima i potencijal da prouzorokuje ovisnost kod mnogih životinja.
Danas je poznato da se nakon tri sedmice apstinencije kod pušača acetilholinski receptori vraćaju na normalno stanje, kao i prije početka konzumiranja duhana. U toku tog perioda apstinencije, osoba može doživljavati periode nemira, razdražljivosti pa i agresivnosti, ali i depresije. Već poslije tri dana nakon prestanka konzumiranja nikotina gotovo je nemoguće pronaći bilo kakve tragove njegovog prisustva u mozgu.
Terapeutska upotreba
Razlike u koncentracijama nikotina u krvi tokom vremena između raznih formi upotrebe duhana
Primarna terapeutska upotreba nikotina se ogleda u liječenju od ovisnosti od duhana, u svrhu odvikavanja od pušenja i smanjenju rizika po zdravlje. Kontroliranim nivoima nikotina koji se daju pacijentima putem nikotinskih žvakaćih guma, flastera, sprejeva ili električnih cigareta pokušava se odviknuti osoba koja je ovisna o cigaretama odnosno duhanu uopće.
Međutim, samo u nekoliko situacija, istraživanja su pokazala da je nikotin bio od terapeutske vrijednosti za pacijenta. Takvi slučajevi se navode kao paradoksi pušača[36]. Iako je u većini slučajeva nije u potpunosti objašnjen stvarni mehanizam djelovanja, općenito se vjeruje da se osnovne pozitivne akcije nikotina, kada se aplicira van konteksta duhana, mogu odnositi i na njegovo normalno korištenje putem duhanskog dima, bez povećanog rizika po zdravlje zbog katrana i drugih otrovnih supstanci iz duhana.
Primijećeno je da većina osoba kod kojih je dijagnosticirana shizofrenija pušila duhan. Pretpostavlja se da je procenat shizofreničara koji puše između 75% i 90%. Smatra se da je povećana učestalost pušenja kod shizofreničnih pacijenata uzrokovana željom za samoizliječenjem putem nikotina[37][38]. Novije studije i istraživanja su pronašla da osobe koje su blago do umjereno ovisne imaju određene koristi od nikotina, ali ne i one osobe koje su veoma mnogo ovisne[39]. Sva ova istraživanja su zasnovana samo na posmatranjima, ali još nisu provedene detaljne studije. U toku su i istraživanja o alternativnim upotrebama nikotina putem flastera ili žvakačih guma.
Otrovnost
LD50 doza nikotina za pacove iznosi 50 mg/kg i 3 mg/kg za miševe. Procjenjuje se da doza od 40–60 mg (0.5-1.0 mg/kg) može biti smrtonosna za odraslog čovjeka[40][41]. Iz tih razloga, nikotin je mnogo otrovniji u odnosu na druge alkaloide poput kokaina, koji ima LD50 dozu od 95,1 mg/kg kod miševa. I pored toga, gotovo je nemoguće predozirati se nikotinom isključivo putem pušenja cigareta zbog relativno malehne količine nikotina u njima, mada je moguće uz kombinaciju sa nikotinskim gumama, flasterima i žvakanjem duhana[42][43]. Prosipanje veoma velike koncentracije nikotina po koži može uzrokovati intoksikaciju pa čak i smrt, jer nikotin veoma lahko prolazi kroz kožu i može dospjeti u krv[44].
Kancerogena svojstva nikotina u samostalnom, izdvojenom obliku nevezanog za duhanski dim, još uvijek nisu objavljena od strane Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC) i ne može biti zvanično stavljena u grupu kancerogenih supstanci. Prema trenutno dostupnoj literaturi, smatra se da nikotin, sam po sebi, ne podržava stvaranje ćelija raka u zdravom tkivu te nema mutogenskih svojstava. Međutim, nikotin i povećana aktivnost nikotinsko-acetilholinskih receptora može dovesti do apoptoze, što je jedan od načina kako tijelo uništava nepoželjne ćelije. Pošto se apoptozom pomaže da se uklone mutirane ili oštećene ćelije koje naposlijetku mogu postati kancerogene, inhibitorske akcije nikotina mogu napraviti takvo okružnje u kojem je moguć razvoj raka, mada su takve pretpostavke još nepotvrđene[45].
Istraživanja
Dok akutni/inicijalni unos nikotina uzrokuje aktivaciju receptora nikotina, hronične niske doze nikotinske upotrebe dovode do desenzitizacija nikotinskih receptora (usled ravoja tolerancije) i to rezultira u antidepresivnom efektu. Istraživanja pokazuju da su niske doze nikotinskih flastera efektivni tretman kliničke depresije kod nepušača.[46] Međutim originalna istraživanja su dovela do zaključka da: "Nikotinski flasteri proizvode kratkotrajno poboljšanje depresije sa manjim nuspojavama. Zbog visokog zdravstvenog rizika od nikotina, nikotinski flasteri nisu preporučeni za kliničku upotrebu u kontroli depresije."[47]
Iako je pušenje povezano sa povećanim rizikom od Alchajmerove bolesti,[48] postoji evidencija da sam nikotin ima potencijal da spreči i tretira Alchajmerovu bolest.[49]
↑Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
↑Benowitz NL, Jacob P 3rd, Jones RT, Rosenberg J (1982). „Interindividual variability in the metabolism and cardiovascular effects of nicotine in man”. J Pharmacol Exp Ther221 (2): 368-72.
↑King G, Yerger VB, Whembolua GL, Bendel RB, Kittles R, Moolchan ET, (2009), Link between facultative melanin and tobacco use among African Americans, Pharmacol Biochem Behav. 92(4):589-96 PMID19268687
↑Elaine N. Marieb i Katja Hoehn (2007). Human Anatomy & Physiology (7. izd.). Pearson.ISBN978-0-8053-5909-1
↑Gilbert Lagrue, François Lebargy, Anne Cormier, (2001), From nicotinic receptors to smoking dependence: therapeutic prospects, Alcoologie et Addictologie, vol. 23, br. 2S, juni 2001, pp. 39S - 42
↑Jean-Claude Orsini, (2001), Dependence on tobacco smoking and brain systems controlling glycemia and appetite, Alcoologie et Addictologie, vol. 23, br. 2S, juni 2001, pp. 28S - 36S
↑Salín-Pascual RJ1, Rosas M, Jimenez-Genchi A, Rivera-Meza BL, Delgado-Parra V (September 1996). „Antidepressant effect of transdermal nicotine patches in nonsmoking patients with major depression”. J Clin Psychiatry.59 (9): 387–9. PMID9746444.
Bilkei-Gorzo A, Rácz I, Michel K, Darvas M, Rafael Maldonado López, Zimmer A. (2008). „A common genetic predisposition to stress sensitivity and stress-induced nicotine craving”. Biol. Psychiatry63 (2): 164–71. DOI:10.1016/j.biopsych.2007.02.010. PMID17570348.
Willoughby JO, Pope KJ, Eaton V (septembar 2003). „Nicotine as an antiepileptic agent in ADNFLE: an N-of-one study”. Epilepsia44 (9): 1238–40. DOI:10.1046/j.1528-1157.2003.11903.x. PMID12919397.
James H. Fallon, Keator DB, Mbogori J, Taylor D, Potkin SG (mart 2005). „Gender: a major determinant of brain response to nicotine”. Int J Neuropsychopharmacol.8 (1): 17–26. DOI:10.1017/S1461145704004730. PMID15579215.
Тарханов И. Р.,. Яды сердечные // Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона: В 86 томах (82 т. и 4 доп.). — СПб., 1890—1907.
Fletcher H. G. The history of nicotine (англ.) // J. Chem. Educ. — 1941. — Т. 18. — № 7. — С. 303—308. — DOI:10.1021/ed018p303
Ondachi P. W. Synthesis of Alkoxy, Heterocyclic and Fused-rings Derivatives of (S)-nicotine from Natural Nicotine, Progress Towards the Total Synthesis of (S)-macrostomine. — ProQuest, 2009. — 417 p.
Thomas, Gareth AO; Rhodes, John; Ingram, John R (2005). „Mechanisms of Disease: Nicotine—a review of its actions in the context of gastrointestinal disease”. Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology2 (11): 536–544. DOI:10.1038/ncpgasthep0316.
