Semedo jest wychowankiem portugalskiego klubu Sintrense. W pierwszej drużynie tego klubu zadebiutował w 2011 roku. Po udanym sezonie został wykupiony przez Benficę Lizbona, jednak jeszcze w tym samym okienku transferowym został wypożyczony do CD Fátima. Po sezonie wrócił do Benfiki i trafił do zespołu rezerw Benfica B. Po dwóch udanych sezonach otrzymał szansę w pierwszej drużynie Benfiki. Z Benfiką zdobył dwukrotnie Mistrzostwo Portugalii. 13 lipca 2017 FC Barcelona ogłosiła jego transfer za 30 milionów €. Portugalczyk już w swoim pierwszym sezonie wygrał z Dumą Katalonii ligę hiszpańską oraz Puchar Króla. Kolejny sezon – 2018/19 – oznaczał zdobycie kolejnego mistrzostwa kraju oraz Superpucharu. Po sezonie 2019/20 piłkarz został sprzedany do angielskiego Wolverhampton. Jego transfer kosztował Wolves 30 mln euro.