Jego pierwszy mecz w Eredivisie miał miejsce 26 lutego 2012, kiedy to na Philips Stadion PSV Eindhoven podejmowało Feyenoord. Depay zmienił wówczas w doliczonym czasie gry Zakarię Labyada, a mecz zakończył się wynikiem 3:2 dla gospodarzy. 18 marca tego samego roku, sześć minut po wejściu na boisko (zmienił Driesa Mertensa), strzelił swojego pierwszego gola w lidze dla PSV Eindhoven ustalając wynik meczu z Heerenveen na 5:1.
12 czerwca 2015, za ok. 34 mln euro przeniósł się z PSV Eindhoven do Manchesteru United, podpisując z angielskim klubem czteroletni kontrakt z możliwością przedłużenia o kolejny rok[1][2][3]. Otrzymał koszulkę z numerem 7[4]. W Premier League zadebiutował 8 sierpnia 2015 w meczu pierwszej kolejki sezonu przeciwko Tottenhamowi Hotspur, wygranym przez Manchester United 1:0. Swoje dwie pierwsze bramki dla drużyny z Old Trafford, strzelił 18 sierpnia 2015 w wygranym 3:1, pierwszym meczu rundy play-off Ligi Mistrzów przeciwko Club Brugge. W tym samym meczu zaliczył również asystę przy bramce Marouane'a Fellainiego. 26 września 2015 w meczu z Sunderlandem A.F.C. (3:0), po asyście Juana Maty, zdobył swoją pierwszą bramkę w Premier League[5]. W sezonie 2015/2016 zdobył z Manchesterem United, Puchar Anglii[6]. Łącznie w barwach ''Czerwonych Diabłów'', rozegrał 53 spotkania, w których zdobył 7 bramek i zanotował 6 asyst.
20 stycznia 2017 za ok. 18 mln euro przeszedł z Manchesteru United do Olympique Lyon, podpisując czteroipółletni kontrakt z francuskim klubem[7]. W Ligue 1 zadebiutował 22 stycznia 2017 w wygranym 3:1, derbowym meczu z Olympique Marsylia, zmieniając w 79. minucie spotkania, Mathieu Valbuenę[8]. 8 lutego 2017, podczas ligowego meczu z AS Nancy (4:0), zdobył swoją premierową bramkę dla Olympique Lyon[9]. 12 marca 2017 w wygranym 4:0, meczu z Toulouse FC, zdobył dwie bramki, w tym jedną z odległości 46 metrów[10].