Nato a Saint Paul nel Minnesota nel 1911, figlio di immigrati russi di religione ebraica (padre lituano e madre georgiana), nel 1942 si sposa con Genevieve Jemtegaard, figlia di un emigrante norvegese, dal matrimonio nasceranno due femmine, Elin e Karole, e un maschio, Noeled.
Entrato a far parte della Facoltà di Chimica dell'Università della California di Berkeley nel 1937, ottiene nel 1947 la cattedra di chimica. Nel 1963, dopo il successo ottenuto grazie alle sue ricerche sulla fotosintesi, gli viene assegnata anche la cattedra di biologia molecolare. È stato direttore (in qualità di fondatore) del Laboratory of Biodynamics e, contemporaneamente, direttore associato del Laboratorio Nazionale Lawrence Berkeley ove condusse la maggior parte del suo lavoro di ricerca.
Lavorando con esemplari di Chlorella, un'alga verdeunicellulare, è utilizzando il carbonio-14 (l'isotopo radioattivo del carbonio) come tracciante e le tecniche della cromatografia su carta e dell'autoradiografia per le separazioni e identificazioni molecolari (tutte tecniche di recente scoperta in quegli anni), Calvin e il suo gruppo (di cui facevano parte A. A. Benson, J. S. Bassham, L. D. Kay, A. Z. Harris, e A. T. Wilson) riuscirono a identificare in modo molto accurato le complesse sequenze metaboliche che vanno dall'assorbimento della (CO2) alla sintesi del glucosio e quelle degli altri numerosi composti organici coinvolti nel processo.
Questa sequenza di reazioni, inizialmente descritta come fase oscura (in quanto si tratta di un processo che può avvenire anche al buio e che fa seguito a una iniziale fase luminosa, in cui è invece indispensabile la presenza di luce) è oggi comunemente nota come ciclo di Calvin o anche, dal nome del suo collega Andrew Benson, ciclo di Calvin e Benson.
Il lavoro del gruppo coordinato da Calvin permise inoltre di chiarire come la luce solare agendo sulla clorofilla e sugli altri pigmenti fotosintetici servisse ad alimentare la sintesi di composti (ATP e NADP ridotto) impiegati nella fase oscura successiva, e non come fino allora ritenuto per la riduzione diretta dell'anidride carbonica.
Nei suoi ultimi anni di attività Calvin si dedicò allo studio di piante ad alta efficienza fotosintetica in grado di accumulare acidi grassi suscettibili di impiego come fonti di energia rinnovabile. Si interessò anche dei meccanismi della evoluzione chimica della vita pubblicando nel 1969 un volume The Theory of Organic Chemistry sull'argomento. Altre aree di attività dello scienziato hanno riguardato la geochimica organica, la carcinogenesi chimica e l'analisi delle roccelunari. Nel 1992 ha pubblicato la sua autobiografia scientifica dal titolo Following the Trail of Light: A Scientific Odyssey in cui descrive la storia delle scoperte che lo hanno portato a vincere il Nobel.